专访吴一龙教授&易鑫博士，深聊肺癌MRD三部曲
近日，广东省人民医院吴一龙教授团队与吉因加合作联合开展的一项晚期非小细胞肺癌（NSCLC）ctDNA-MRD检测的前瞻性研究成果在国际顶级期刊 JAMA oncology 杂志（IF：28.4）重磅发布。针对这一重要成果，我们特地邀请到吴一龙教授和吉因加的易鑫博士，就MRD三部曲的合作初衷、对肺癌诊疗带来的改变及未来发展进行了专访和分享。以下为采访文字记录：吴院长您好，近日MRD动态监测晚期非小细胞肺癌患者临床结果的最新研究在JAMA oncology发表，至此肺癌MRD三部曲圆满收官，想请您谈谈三项研究的设计初衷，目前取得的成果是否达到预期？
吴一龙 教授：在几年前，我们首次在中国的肺癌高峰论坛提到了关于微小残留病灶这个概念。微小残留病灶这个概念，从字面上来推理，它必须是肿瘤已经得到了完全的控制，甚至肿瘤在影像学上已经看不到了，但是，我们通过血液的检测发现，还有一些来自肿瘤的DNA存留在里面，这就叫做MRD。根据这个概念，我们就必须知道它有一个前提，就是1）在影像学上没有看到病灶，2）必须有一个技术可以把影像学没有看到、血液里面来自肿瘤的DNA检测出来。我们必须有这两个先决条件，才能够说这个临床再怎么用（药）。
其实，在临床上有几种情况，1）可手术的病人，手术之后完全没有病灶了，这种情况可能是符合我们做MRD检测、用MRD来指导治疗的；2）患者不做手术，通过放化疗的手段，在我们传统的观念里面，也认为它是可以被治愈的一个疾病，因此我们也可以来探讨，这方面它是不是有价值；3）晚期的病人，到今天为止我们发现有一种非常特殊的情况，就是当我们用全身治疗把病灶控制的非常好，但是身体里面还剩下一个或是两个病灶，我们可以用手术或者放疗把病灶去掉，这时候，虽然是晚期的病人，但他实际上也是影像学没有看到病灶的。这三种情况，刚好代表了我们非小细胞肺癌的三种状况。第一种状况手术，第二种状况局部的放化疗，第三种情况虽然是晚期但是经过治疗之后没有病灶。我们把这三种情况分别进行了MRD的检测，并通过MRD检测来发掘它背后的真相，这个结果就形成了我们的三部曲。
第一部曲，手术后的（研究）我们已经在几年前，在Cancer Discovery发表，我们定义了一群病人，如果MRD没有检测到，这批病人可以称为是治愈的病人，不需要做任何的其他的治疗。这个概念在Cancer Discovery发表之后，引起了全世界同行的高度关注，现在基本上在提到MRD的检测，大家都会引用我们这篇文献，也由此引发了后面一系列的基于这个研究的临床研究来进一步来确定它的结果。
第二部曲，在局部晚期，在局部的放化疗之后，我们来看MRD的情况。这其中有两个目的，1）在局部晚期通过根据性治疗之后的患者身上，是不是能够验证早期非小细胞肺癌同样的一个结果，这个结果在我们的研究里面也得到了这个证实，去年发表在Cancer Cell非常重磅的一个杂志。2）放化疗跟手术有一个非常大的不同，手术是一次性的Yes or No，做了手术就看到病灶了，但是局部放化疗，它是一个时间的过程，可能需要有30天左右的一个时间，在30天里它究竟在哪一（时间）点上，能够看到这个所谓的MRD的意义呢？经过我们的研究得到了一个前人还没有认定的内容，在20天左右这个点上，来取MRD。如果它被清零了（检测结果阴性），那就是非常好的一个预后。大家想一想，也是非常简单的道理，放疗需要30天，当我们在一半左右的时间就把肿瘤DNA全部清掉，证明这个病人对我们现在的放化疗跟免疫治疗或者其他的治疗是非常敏感的，这是一个非常浅显的道理，也是符合实际情况的。而我们最近又发表的关于晚期的病人通过治疗之后没有靶病灶我们称为寡转移的患者，这是我们三部曲的最后一部曲。在这部曲里面，我们也取得了非常漂亮的结果，我们告诉大家晚期的病人中，有23%的病人从做完手术之后，利用MRD监测差不多两年的时间，并没有看到任何复发的迹象，我们认为他已经接近被治好了。晚期病人能够治好是一个了不起的概念！一些病人在检测的过程中，一段时间他可能出现阳性、过一段时间又出现阴性，我们根据MRD检测结果来做相应的治疗方案调整（阳性就做治疗，阴性不做治疗）。结果发现，我们有8个月的时间，病人是不需要做任何治疗的（Free Drug，药物假期）。8个月相当于在病人进展之后来用一个药，他取得的一个最好的时间之一。所以，我们觉得这两个结果证实了MRD在晚期肿瘤里面也有非常好的结果。
我们从早期、中期、晚期分别的发现了MRD的规律，发现了在什么情况可以给病人做治疗。这是最近这几年我们提出来的，也是国际上大家慢慢知道的，我们应该给病人不要做过度的诊断，也不要做过度的治疗。这是我们三部曲其中最重大的意义。
02
作为国内肺癌诊疗升级的引领者，在您看来这三项研究成果的发布对肺癌诊疗模式的发展意味着什么？
吴一龙 教授：当我们对肿瘤的生物学本质了解的越来越多，很多的临床试验的结果都出来之后，仔细去考究这些结果就发现，我们往往用两条生存曲线来表达治疗结果。一条生存曲线是我们研究的新的药物、新的治疗方法，另外一条曲线是传统的治疗方法。这两条生存曲线是呈一个阶梯下降的一个趋势，好的这条生存曲线的阶梯下降，意味着有一部分病人的治疗是不太尽如人意的，需要更加强烈的治疗。对于传统治疗的阶梯下降，没有下降到底也意味着有的病人实际上不需要做过多的治疗，也能够长期生存的。我们通过这两条生存曲线分析结果之后，我们就提出了这样一个概念，想看看能不能用MRD检测，把这两批病人分别找出来。如果能够找出来，我们就可以减少我们的过度治疗或者是治疗的不足。
在这样的一个基础上，我们在今年的肺癌高峰论坛上，提出了适应性治疗这个概念。它其实是在生物标志物指导之下，我们给部分病人做减量的治疗，给部分病人做加量的治疗，前提是生物标志物。适应性治疗我觉得应该是在未来治疗上的一个引导方向。因为这样的话，我们能够给不需要做治疗的病人，有理可依的不治疗，不治疗就意味着他会减少很多的治疗上带来的副作用，他的生活质量会更高。也正如我们现在发表在JAMA Oncology上的这篇研究，很多病人虽然在过程中还会复发，但是他们非常感谢我们的医生，他们认为这个Drug Holiday（没有使用药物的假期时间），给他们带来了非常好的生活质量，他们觉得这是非常好的一个趋势，千恩万谢的感谢我们医生。
而对于那些经过标准治疗或者新的治疗，仍然达不到效果的患者，我们必须探讨如何用更好的方法来治疗，这就是我们适应性治疗的概念。我们也希望适应性这个概念，将会越来越多的融入到我们的临床研究，融入到我们的临床实践之中，这是我们未来的研究方向。
03
今年肺高论坛，您又创新性提出了“肺癌适应性治疗”的概念，也再次强调了ctDNA-MRD 在其中的重要性，在您看来肺癌适应性治疗策略真正走到临床还需要多久或还需要哪些工作要做？
吴一龙 教授：大家知道适应性治疗的最大前提必须是生物标志物。没有生物标志物，治疗的加减、不治疗或者治疗都是凭感觉，它的科学性是完全不够的，那么对生物标志物的定量定性就显得特别重要。在未来的很长一段时间，我们必须根据这种生物标志物，在今天这种特殊的情况下，就是根据MRD来设计更多的临床试验。而这些临床试验又来证实，我们阴性的病人是不是真的可以不做治疗，只有临床试验才能回答这个问题。如果阳性的病人，我们应该又如何治疗，也只有临床试验我们才能够来确定他的治疗方法和强度。因此，自从我们第一篇文章发表了之后，我们就启动了三个临床试验，分别从不同的角度来回答，MRD指导之下的减量治疗和加量治疗的可行性、科学性。这些结果，我相信都在未来的两到三年之内看到。如果这些结果证实了我们前面的方向，我觉得对我们整个肺癌的治疗，将产生非常重大的影响。
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